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Scientific Reports | 血清环状RNA作为肥厚型梗阻性心肌病的生物标志物研究
來源: | 作者:geneseed | 發布時間: 2020-01-08 | 248 次浏覽 | 分享到:

近日,德國漢諾威醫學院的Thomas Thum教授作爲通訊作者,在Scientific Reports雜志上首次發表血清circRNA作爲肥厚型梗阻性心肌病的生物標志物研究論文[1]。該研究成果表明,circRNA作爲心血管疾病的標志物潛力巨大。


肥厚型心肌病(HCM)是最常見的遺傳性心髒病之一,並伴有心髒猝死的高風險。HCM的特征是心肌細胞明顯肥大,心肌纖維紊亂和纖維化發展,可分爲非阻塞性(HNCM)和阻塞性形式(HOCM),因此需要個性化的治療方法。


正常心髒和患肥厚性心肌病心髒的區別,圖片來源 [2]


該研究中,作者納入了64例HCM患者和53例健康對照者,並定量測量了血清中circDNAJC6、circTMEM56和circMBOAT2的表達水平。然後將circRNA的表達豐度與相關的臨床參數進行關聯分析。結果顯示,HCM患者的circRNA DNAJC6,TMEM56和MBOAT2的血清表达水平下调。即使对混杂因素(年龄、性别)进行了调整,circRNA水平与HCM之间的负相关性仍保持不变,将对照组健康人与HCM,HNCM或HOCM患者进行比较时(AUC从0.722到0.949),单独或组合评估的3种circRNA均显示出强大的区分能力。circTMEM56和circDNAJC6与HOCM的超声心动图参数显著负相关。血清circRNA DNAJC6,TMEM56和MBOAT2可共同区分健康人和HCM患者。此外,circTMEM56和circDNAJC6可以作为HOCM患者疾病严重程度的指标。因此,circRNAs作为HCM的新型生物标志物的出现,为HCM个性化临床治疗决策提供了可能。下面我們一起了解下论文中的具体研究结果。


該研究采集了64例肥厚型心肌病患者和53例健康對照者的血清標本。在HCM患者中,有33例無症狀的患者和31例左心室流出道梗阻的患者,患者詳細特征見(表1)。根據診斷標准選擇患者(該診斷標准基于最新的歐洲肥厚型心肌病的診斷和治療指南)。HOCM和HNCM患者之間的NYHA分類,暈厥數量,心律不齊,陽性家族史和並發症沒有差異。在藥物水平上,HOCM和HNCM患者的β受體阻滯劑,ACEI抑制劑和利尿劑無差異,但AT受體拮抗劑的使用在HNCM患者中明顯更高。比較超聲心動圖,HOCM和HNCM患者之間左心室舒張末期尺寸,左心房大小和左心室壁厚度之間沒有差異。然而,由于HOCM的病理特點,HOCM患者在左心室流出道中顯示出更高的梯度。HOCM組和HNCM組之間的二尖瓣反流發生率有所不同,其中HNCM組中較小的反流和HOCM組中較多的中度反流。


表1:納入研究HCM患者的臨床特征明細表


根据先前公布的数据,研究者挑选了外周血中3种已知高丰度的circRNA(circDNAJC6,circMBOAT2和circTMEM56),并在血清中通过实时定量PCR进行检测。对照组受试者中circRNA DNAJC6,MBOAT2和TMEM56的表达水平明显高于HCM患者(圖1A–C)。即使考慮到年齡和性別因素,circRNA水平與HCM之間存在的負相關性也保持不變(表2)。分析兩組HOCM和HNCM後發現circRNA水平相似(圖1A–C)。爲了進一步確認這些結果,研究者另外進行了ROC曲線分析,結果表明當與HCM,HNCM或HOCM患者進行比較時,所有circRNA單獨或組合都具有很強的辨別價值[ROC曲線下的面積(AUC)從0.722至0.949](圖2A–C)




图1:circRNA DNAJC6,MBOAT2和TMEM56在血清中的表达水平


表2:circRNA表達水平與HCM之間相關性


圖2:circRNA的ROC曲線分析


爲探索HCM中circRNA與不同超聲心動圖參數的潛在關聯,研究者还进行了相关分析。如图3所示,在该患者组中,circRNA circDNAJC6和circTMEM56与左心室流出道梯度(LVOT gr.max)和室间隔(IVS)厚度之间存在直接的显著相关性。在整个HCM人群或HNCM亚组中,circRNA和超声心动图参数之间未发现相关性(数据未显示)。综上所述,HOCM患者中circRNA的表达水平与LVOT梯度和IVS厚度呈负相关,這將有助于改善對這種阻塞性心髒病的嚴重程度認識和早期發現。



圖3:HOCM中circRNA與超聲心動圖參數的相關分



該研究的優勢在于,作者不僅將健康受試者與一般HCM患者進行了比較,而且還對HNCM和HOCM進行了區分,以進一步鑒定circRNA與疾病嚴重程度之間的相關性。


盡管如此,研究者在論文最後的討論部分提到,研究的結果仍需由較大且獨立的研究組來複制。進一步的研究應該調查circRNA與HOCM臨床嚴重程度之間相互作用的重要性,以促進治療決策,例如:植入心髒複律器/除顫器(ICD)或減少心肌的治療(TASH或肌切除術)。根據當前的臨床指南,建議在存在症狀和體征的情況下對患者進行基因檢測作爲I類適應症以確診。這可能有助于促進臨床風險分層。由于基因檢測的治療效果仍然有限,並且根據目前的臨床經驗,患者進行基因檢測的意願較低。因此,暫時無法提供心肌病和circRNA豐度的遺傳關聯信息,而擴展到遺傳分析是即將開展的研究的主要目標。


參考資料

1. Sonnenschein K, Wilczek A L, de Gonzalo-Calvo D, et al. Serum circular RNAs act as blood-based biomarkers for hypertrophic obstructive cardiomyopathy[J]. Scientific Reports, 2019, 9(1): 1-8.

2. http://www.qdxin.cn/Health/2019/176189.html